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综述分享
今天分享的综述文章是由上海科技大学沈定刚教授等团队于2026年1月在《Annual Review of Biomedical Engineering》（中科院1区top，IF=9.6）上发表的研究“Radiomics++: Review of Habitat Imaging Analysis for Decoding Tumor Heterogeneity”即放射组学++：用于解码肿瘤异质性的生境影像分析综述，本综述系统性地提出了“放射组学++ (Radiomics++)”的概念，即基于人工智能的生境影像分析。文章指出，传统的放射组学将肿瘤视为一个整体，忽略了其内部的异质性。而生境分析通过将多模态影像数据（如CT、MRI、PET等）划分为具有相似影像特征和生物学特性的不同子区域（即“生境”），从而更精准地解码肿瘤在空间上的异质性。文章详细阐述了该技术的原理、工作流程、多模态影像的应用、临床价值（如预测疗效和生存期）、生物学验证方法（与病理和基因组学关联），并讨论了将其转化为临床实践所面临的挑战与未来发展方向。
创新点：①提出“Radiomics++”概念，将肿瘤划分为生物学意义明确的亚区域，突破传统影像组学的均匀假设。②系统整合多模态成像与AI驱动聚类算法，实现肿瘤异质性的高精度空间解析。③强调影像表型与基因组、病理等多组学关联验证，增强生境成像的生物学可靠性。
图 2：肿瘤异质性的定性评估流程对比
(a) 传统放射组学分析流程（Radiomics Workflow）：为线性流程，包括影像采集、ROI勾画、特征提取、特征选择、模型构建、验证与预测。其隐含假设是肿瘤为“均匀异质”或“整体均质”，未考虑空间亚区差异。
(b) 生境影像分析流程（Habitat Imaging Analysis Workflow）：为闭环流程，在放射组学基础上增加了核心环节：
多模态采集：整合患者的多模态参数图（如ADC图、Ktrans图、PET图）。
ROI 分割与图像配准：确保多模态影像的空间一致性。
生境生成：核心环节，通过阈值基划分或数据驱动聚类划分肿瘤亚区。
生物学验证：将生成的生境与组织病理学、基因测序结果关联，验证其生物学意义。
与放射组学流程衔接：从生境中提取特征，接入“特征选择-模型构建-验证”流程，精准定位与临床结局相关的核心生境。
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研究背景
肿瘤被公认为是一种高度复杂的、具有空间异质性的生态系统。这种异质性不仅源于肿瘤细胞内在的基因、转录和代谢层面的差异，更受到不断变化的肿瘤微环境（如血管分布、缺氧区域、细胞外基质成分等）的深刻影响。肿瘤的异质性在空间维度上表现为不同肿瘤病灶之间及单个肿瘤内部的差异，在时间维度上则体现在肿瘤随自然进程或治疗干预而发生的演变。这种时空异质性是导致肿瘤转移、治疗抵抗及不良预后的根本原因。传统的组织活检和液体活检技术，虽然能提供分子层面的精细信息，但前者存在采样偏差，后者则难以保留空间背景信息。医学影像技术，如CT、MRI和PET，能够无创、全景式地评估肿瘤的解剖、生理和代谢特征，为解析肿瘤异质性提供了宏观视角。然而，传统的放射组学分析通常将整个肿瘤视为一个均质或均匀异质的整体，忽略了关键的空间亚区域信息。在此背景下，如何从医学影像中更精准地解码肿瘤内部的异质性，并将其与生物学行为及临床结局关联，成为了当前精准医学研究的一个前沿热点和亟待突破的瓶颈。
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研究目的
该综述旨在系统地阐述和推广一种基于人工智能的先进影像分析方法——生境影像分析，并将其定义为传统放射组学的升级范式“Radiomics++”，以专门应对解码肿瘤时空异质性的挑战。研究的主要目的首先在于，通过回顾多种成像模态（如CT、MRI、PET等）生成的参数图谱，阐明其如何从不同维度（解剖、生理、代谢）刻画肿瘤的异质性景观。其次，论文致力于构建一套清晰、规范的生境影像分析技术流程，涵盖图像预处理、基于阈值划分或数据驱动聚类的生境生成方法，以及后续的模型构建与临床应用，旨在为研究人员提供实操性的方法论指导。更进一步，该综述强调了对所生成生境的生物学可靠性验证，探讨了如何通过关联组织病理学和基因组学数据，为影像生境赋予明确的生物学意义，从而桥接宏观影像表型与微观分子机制。最终，论文的目标是探讨该技术在生存分析、疗效评估、风险分层等方面的应用潜力，并直面当前临床转化中面临的数据异质性、模型性能和可解释性等挑战，展望其与多组学数据深度融合的前景，最终推动其在精准医学领域的实际应用，为个性化肿瘤诊疗提供全新工具。
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生境分析成像模态
综述详细阐述了多种可用于生境分析的成像模态，旨在从不同角度描绘肿瘤特征：
计算机断层扫描 (CT):主要提供解剖信息。CT灌注成像（CTP）可提供血流动力学参数（如CBF, CBV, Ktrans）。
磁共振成像 (MRI):
结构像:T1WI, T2WI
功能像:扩散加权成像（DWI, 反映细胞密度）、动态对比增强（DCE-MRI, 反映灌注和通透性）、血氧水平依赖（BOLD, 反映氧合状态）。
核医学技术:PET和SPECT。通过不同示踪剂（如¹⁸F-FDG测代谢，¹⁸F-FMISO测缺氧，⁶⁸Ga-PSMA测特定膜抗原）实现分子水平的肿瘤表征。
超声 (US):包括超声弹性成像、多普勒超声和动态对比增强超声（DCE-US，评估血流灌注）。
多模态融合:强调PET-CT、PET-MRI等融合技术，可同时提供解剖与功能/代谢信息，实现更全面的肿瘤表型分析。
图 1：基于多模态影像定量指标的肿瘤表征图谱
解剖结构（Anatomy）：对应CT及MRI的T1WI、T2WI、FLAIR序列，用于呈现肿瘤的大小、形态、边界。
细胞密度（Cellularity）：对应MRI的DWI衍生的ADC图（低ADC值提示高细胞密度）及荧光成像的染料标记，用于量化细胞增殖状态。
缺氧状态（Hypoxia）：对应MRI的BOLD fMRI、PET的¹⁸F-FMISO探针及荧光成像的pimonidazole染料，用于检测肿瘤组织的氧合程度。
酸度（Acidity）：对应MRI的CEST-pH成像，通过检测pH值反映肿瘤微环境的酸性特征。
血流动力学（Hemodynamics）：对应CT灌注（CBF、CBV）、MRI的DCE-MRI（Ktrans、ve）及超声的DCE-US，用于量化肿瘤血管的灌注与通透性。
代谢（Metabolism）：对应PET的¹⁸F-FDG、MRI的MRS及荧光成像的2-NBDG，用于评估肿瘤的能量代谢活性。
受体状态（Receptorstatus）：对应PET/SPECT的特异性探针（如⁶⁸Ga-PSMA、¹¹¹In-曲妥珠单抗）及荧光成像的抗体标记，用于检测肿瘤特异性受体表达。
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生境影像分析方法
核心方法是将肿瘤划分为不同“生境”，主要流程包括：
图像预处理:多模态图像的配准（对齐）、肿瘤分割（ROI勾画）和强度归一化。
生境生成（核心步骤）:有两种主要方法：
基于阈值的分割:根据先验知识（如专家经验）或统计算法（如Otsu方法）设定一个或多个灰度阈值，将图像像素分为不同类别。例如，利用ADC值区分高密度活跃肿瘤区与坏死水肿区。
数据驱动的聚类:使用机器学习算法自动将相似的像素或超像素聚类。常用算法包括：
K-means聚类
层次聚类
模糊C均值聚类
SLIC超像素分割
分析层级:既可以在单个患者层面进行个体化分析，也可以在群体层面发现共性和模式。
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生境影像分析临床应用
生境影像分析在多个临床场景中显示出优于传统放射组学的潜力：
①生存分析:预测总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、无复发生存期（RFS）等。例如，生境特征在肺癌和胶质母细胞瘤的预后分层上表现优异。
②治疗效果评估:预测乳腺癌新辅助化疗（NAC）的病理完全缓解（pCR）、评估治疗抵抗性等。
③疾病分类与风险分层:区分不同病理类型的肿瘤或同一肿瘤的不同风险等级，如预测脑膜瘤的病理分级。
④肿瘤异质性与基因型-表型分析:探索影像生境与肿瘤基因型和表型之间的联系，理解肿瘤微环境。
⑤分子信号通路关联:研究发现，特定生境特征与细胞分化、粘附、血管生成等信号通路活性相关。
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生境影像分析可靠性验证
①组织病理学染色验证
病理组学关联：将高通量影像特征提取技术应用于病理切片，建立在体影像生境与离体病理标本的特征关联，明确影像生境的病理表型（如坏死、增殖）。
免疫组化（IHC）分析：桥接影像特征与肿瘤分子信号通路，如胶质母细胞瘤的生境特征与HIF-1α（缺氧）、CD31（血管）等标志物的表达相关。
影像-病理空间配准：将多模态影像与病理切片进行精准空间配准，验证生境的生物学特征；如乳腺癌模型中，MRI生境与病理划分的“存活-缺氧/坏死-正常”区域高度匹配。
②基因组学关联验证
放射基因组学：将生境放射组学特征与肿瘤基因表达谱关联，可重构78%的肿瘤全局基因表达模式，揭示细胞增殖、血管生成等生物学过程。
基因集富集分析（GSEA）：识别与生境特征相关的信号通路，如胶质母细胞瘤高灌注生境与血管生成通路相关，可精准预测患者对杭血管生成治疗的响应。
单细胞组学关联：结合单细胞RNA测序，解析生境与肿瘤微环境的免疫活性关联，如高生境放射组学评分与肿瘤B细胞浸润水平升高相关。
③对比验证
Radiomics++在多个临床场景中显著优于传统放射组学：如乳腺癌Ki-67增殖状态预测（AUC=0.722-0.731 vs 0.590）、NSCLC新辅助免疫化疗响应预测（AUC=0.781 vs 0.723）、鼻咽癌PFS预测（C-index=0.69 vs 0.58）。
图 3：解码肿瘤异质性的多尺度量化互补图谱
1nm尺度：基因组学（Genomics）：聚焦基因层面，为微观分子机制提供依据。
1μm尺度：组织病理学（Histopathology/Pathomics）：观察细胞形态与标志物表达，属于微观组织层面。
1cm尺度：放射学成像（Radiologic imaging）：覆盖整个肿瘤及周围环境，属于宏观层面。
1m尺度：生境影像分析（Habitat imaging analysis）：整合宏观放射学数据与微观生物学信息，实现“宏观亚区 + 微观机制”的跨尺度关联。
技术互补逻辑：
微观技术的优势是精准解析分子/细胞层面的异质性，但缺乏空间语境和全肿瘤覆盖。
宏观技术的优势是无创、全肿瘤覆盖，但需微观技术验证生物学基础。
核心互补：生境影像分析作为“桥梁”，将宏观影像亚区与微观分子/组织特征关联，实现“宏观表型 - 微观机制”的闭环验证。
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生境影像分析常用软件工具
图像预处理/配准:FSL, Elastix, ANTs
图像处理/分割:scikit-image, ITK-SNAP
聚类分析/模型构建:ConsensusClusterPlus, scikit-learn
图 4：生境影像分析的可用软件/工具链
模块 1：数据预处理（Data Preprocessing）
细分任务：多模态影像配准、强度归一化。
推荐工具：Elastix、ANTs、FSL、SPM、3D Slicer。
核心目的：统一数据格式与坐标系，降低数据异质性。
模块 2：生境生成（Habitat Generation）
细分任务 1：手动勾画- 3D Slicer、ITK-SNAP。
细分任务 2：阈值基划分- scikit-image、OpenCV。
细分任务 3：数据驱动聚类- scikit-learn（KMeans）、scipy、MATLAB。
核心目的：精准生成具有生物学差异的肿瘤亚区（生境）。
模块 3：模型构建（Model Construction）
细分任务 1：放射组学特征提取- PyRadiomics、LIFEx。
细分任务 2：深度特征提取- PyTorch、TensorFlow。
核心目的：从生境中提取有效特征，构建临床预测模型。
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当前面临的挑战和未来展望
当前面临的挑战：①数据异质性：多为回顾性小样本研究，未充分校正混杂因素；多中心间成像设备、协议差异大，缺乏标准化规范，阻碍临床推广。②模型性能：多模态数据需精准配准，但分辨率差异与组织形变难以解决；生境生成受聚类方法影响大，相同影像生境可能对应不同生物学特征，模型稳定性差。③模型可解释性：缺乏划分生境的金标准；影像与病理的空间配准误差大，验证困难；生境特征与临床终点、分子表达的关联不明，临床接受度低。
未来展望：①技术优化：利用AI整合多模态数据，刻画肿瘤时空异质性；通过纵向追踪分析，提升对治疗响应与疾病进展的预测能力。②空间多组学整合：结合基因组、病理组学等，解析肿瘤演化的生物学本质；探索影像组学与多组学的空间对应/互补关系，推动多学科协作。③临床转化落地：将Radiomics++整合至临床流程，无创识别关键亚区，指导精准活检与个性化治疗；推进标准化建设，开展多中心临床试验。④多场景拓展：将应用从肿瘤延伸至肝硬化、自身免疫病等其他异质性疾病，挖掘其通用价值。
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研究结论
该综述系统性地提出了基于人工智能的生境影像分析（Radiomics++）作为解码肿瘤异质性的新一代影像组学范式。研究结论指出，相较于传统影像组学将肿瘤视为均匀整体的假设，生境分析通过将肿瘤划分为具有相似影像表型及生物学特征的不同亚区域（即“生境”），能够更精准地捕获肿瘤在解剖、生理及代谢层面的时空异质性。通过整合多模态影像数据（如MRI、PET、CT）与AI驱动的聚类算法，该方法在预测患者生存预后、评估治疗反应（如新辅助化疗病理完全缓解）、疾病分型及风险分层等关键临床任务中展现出显著优越性。更重要的是，研究强调了通过组织病理学染色及多组学关联（基因组、转录组）对影像生境进行生物学验证的重要性，证实了影像表型与潜在分子通路（如缺氧、血管生成、免疫浸润）之间的相关性。尽管目前面临数据异质性、模型标准化及临床可解释性等挑战，但将AI定义的生境与空间多组学数据深度融合，有望为揭示肿瘤演化机制、实现精准医学指导下的个体化诊疗提供全新视角和强大工具。
参考文献：Wu J, Xia Y, Wang X, Shi F, Shen D. Radiomics++: Review of Habitat Imaging Analysis for Decoding Tumor Heterogeneity. Annu Rev Biomed Eng. 2026 Jan 27. doi: 10.1146/annurev-bioeng-031825-040442. Epub ahead of print. PMID: 41591802.
