磷酸化修饰涉及到很多生物学过程的调控，与很多人类疾病有关。蛋白磷酸化修饰是由蛋白激酶催化实现。蛋白激酶是人类基因组编码最大的基因家族（图1），人类基因组具有超过500种蛋白激酶[1]。蛋白激酶能磷酸化约30%人类基因组编码的蛋白，涉及到生长、发育、生殖和衰老等生物学过程[2]。蛋白激酶是约20%药物的靶标[3]。蛋白激酶的功能是从ATP转移一个磷酸基团到目标蛋白[4]。蛋白磷酸化会影响目标蛋白的酶活和与其他蛋白的互作[4]。蛋白激酶主要分为两类，分别是络氨酸激酶（TKs）和丝氨酸苏氨酸激酶（STKs）[5]。蛋白激酶的催化域由250-300个氨基酸构成，包含12个亚结构域，形成一个催化核心结构[5]。在目前发现的915个蛋白激酶基因的致病突变中，超过80%的突变位点影响了催化域的功能。
人类单细胞蛋白组质谱检测发现，约75%检测到的蛋白组有磷酸化位点[6]。PhosphoSitePlus数据库（www.phosphosite.org）目前已经记录了约20万个磷酸化位点[7]。因为已经发现了如此多的磷酸化位点，研究瓶颈已经由位点发现转变为位点的功能研究，探索磷酸化位点导致哪些生物学功能的变化变得越来越重要[8]。研究目标——磷酸化位点的筛选也很重要，目前有几种策略，包括筛选保守的磷酸化位点[9]、界面区域的磷酸化位点[10]、存在调控作用的磷酸化位点[11]等。
图1 人类蛋白激酶基因家族
参考文献
1、 Manning, G., Whyte, D. B., Martinez, R., Hunter, T. & Sudarsanam, S. The protein kinase complement of the human genome. Science 298, 1912–1934 (2002).
2、 Hubbard, M. J. & Cohen, P. On target with a new mechanism for the regulation of protein phosphorylation. Trends Biochem. Sci. 18, 172–177 (1993).
3、 Hopkins, A. L. & Groom, C. R. The druggable genome. Nature Rev. Drug Discov. 1, 727–730 (2002).
4、 Torkamani, A. & Schork, N. J. Distribution analysis of nonsynonymous polymorphisms within the human kinase gene family. Genomics 90, 49–58 (2007).
5、 Hanks, S. K. & Hunter, T. Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification. FASEB J. 9, 576–596 (1995).
6、 Sharma, K. et al. Ultradeep human phosphoproteome reveals a distinct regulatory nature of Tyr and Ser/Thr-based signaling. Cell Rep. 8, 1583–1594 (2014).
7、 Hornbeck, P. V. et al. PhosphoSitePlus, 2014: mutations, PTMs and recalibrations. Nucleic Acids Res. 43, D512–D520 (2015).
8、 Needham, E. J., Parker, B. L., Burykin, T., James, D. E. & Humphrey, S. J. Illuminating the dark phosphoproteome. Sci. Signal. 12, eaau8645 (2019).
9、 Needham, E. J., Parker, B. L., Burykin, T., James, D. E. & Humphrey, S. J. Illuminating the dark phosphoproteome. Sci. Signal. 12, eaau8645 (2019).
10、 Nishi, H., Hashimoto, K. & Panchenko, A. R. Phosphorylation in protein–protein binding: effect on stability and function. Structure 19, 1807–1815 (2011).
11、 Torres, M. P., Dewhurst, H. & Sundararaman, N. Proteome-wide structural analysis of PTM hotspots reveals regulatory elements predicted to impact biological function and disease. Mol. Cell. Proteomics 15, 3513–3528 (2016).
