ShK Toxin；172450-46-3-开发者社区

基本性质

中文名称：ShK 毒素，海葵 ShK 钾通道毒素
CAS 号：172450-46-3
单字母序列：RSCIDTIPKSRCTAFQCKHSMKYRLSFCRKTCGTC
三字母序列：Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys
分子式：C169H280N54O48S7
分子量：4060.85
外观：白色冻干粉末，通常为三氟乙酸盐
溶解性：易溶于纯水、中性磷酸盐缓冲液；分子内含有 6 个半胱氨酸，形成 3 对分子内二硫键维持紧密的三维结构，还原剂会破坏二硫键导致活性完全丧失。
靶点：电压门控钾通道 Kv1.3，同时对 Kv1.1、Kv1.2 也有抑制作用；是经典 Kv1.3 通道强效可逆肽抑制剂。
结构式：

结构特征

ShK 毒素是从海葵Stichodactyla helianthus中分离得到的 35 个氨基酸多肽毒素。序列包含 6 个 Cys 残基，形成 3 对保守二硫键（Cys1-Cys6, Cys2-Cys5, Cys3-Cys4），构成稳定的 α/β 折叠骨架。关键功能位点：Lys22 和 Tyr23 是结合 Kv1.3 通道孔道的核心残基，Lys22 插入钾通道的选择性滤器，阻断钾离子跨膜流动。天然 ShK 对 Kv1.3 选择性不足，会交叉抑制 Kv1.1、Kv1.2；后续衍生肽如 ShK-186 就是对该位点改造，大幅提升 Kv1.3 亚型选择性。紧凑的二硫键骨架让 ShK 具备很好的蛋白酶抗性，相比普通线性多肽稳定性更高。

作用机理

Kv1.3 钾通道主要在效应 T 淋巴细胞、巨噬细胞、小胶质细胞上高表达，是维持 T 细胞静息膜电位、支持 T 细胞活化增殖、细胞因子分泌的关键离子通道。 ShK 毒素以高亲和力结合 Kv1.3 通道的胞外孔道区域，Lys22 堵塞通道孔，可逆阻断 K⁺外流。通道被抑制后，T 细胞持续去极化，钙内流信号减弱，最终抑制效应 T 细胞增殖以及 IL-2、IFN-γ 等促炎因子释放，产生免疫抑制效果。该毒素属于孔道阻断型毒素，不是通道门控调节剂，作用方式为物理封堵离子通透路径。

应用领域

离子通道基础研究：Kv1 家族钾通道药理学工具试剂，用于膜片钳实验，研究 Kv1.1/Kv1.2/Kv1.3 通道电生理特性。
自身免疫病机制研究：效应 T 细胞介导疾病（多发性硬化、类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮）相关体内外模型，探究 Kv1.3 作为免疫调节靶点。
多肽药物先导分子研发：ShK 骨架用于开发高选择性 Kv1.3 抑制剂，用于自身免疫疾病治疗。
高通量筛选：用于筛选 Kv1.3 通道开放剂 / 阻断剂，评估小分子与多肽化合物对钾通道的阻断活性。

药物研发

Kv1.3 是自身免疫性疾病极具潜力的靶点，效应记忆 T 细胞高度依赖 Kv1.3 通道活化。天然 ShK 毒素因为同时抑制 Kv1.1，Kv1.1 在神经、心肌组织表达，存在神经毒性风险，不能直接成药。药物研发策略：对 ShK 的氨基酸定点突变改造，保留对 Kv1.3 高亲和力，降低对 Kv1.1/Kv1.2 的结合能力，代表分子 ShK-186 已经推进到临床前研究阶段，用于治疗自身免疫疾病。ShK 本身更多作为阳性对照工具肽，用于离子通道药物筛选。

研究进展

ShK 毒素最早在 1995 年从海葵 Stichodactyla helianthus 中分离纯化得到。早期电生理研究证实它可以强效阻断 Kv1.3 钾通道。后续免疫学研究发现 ShK 可以抑制人效应 T 细胞活化，揭示 Kv1.3 在免疫细胞中的功能。随着定点多肽化学合成技术成熟，研究者大量基于 ShK 骨架进行氨基酸改造，优化亚型选择性、降低毒性。近年研究也拓展到中枢炎症、神经退行性疾病，考察 Kv1.3 在小胶质细胞中的作用。实验注意：体系中严禁加入 DTT、β- 巯基乙醇等还原剂；反复冻融、高温会破坏二硫键结构，造成活性丢失。