β-Amyloid (1-42), Rat；DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA

一、基础性质

• 英文名称：β-Amyloid (1-42), Rat；Amyloid β-Protein (1-42), Rat；Rat Aβ1-42
• 中文名称：大鼠源 β- 淀粉样蛋白 (1-42)；大鼠 β- 淀粉样肽 (1-42)
• 单字母多肽序列：DAEFGHDSGFEVRHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
• 三字母序列：H-Asp-Ala-Glu-Phe-Gly-His-Asp-Ser-Gly-Phe-Glu-Val-Arg-His-Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys-Gly-Ala-Ile-Ile-Gly-Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val-Val-Ile-Ala-OH
• 等电点（pI）：理论值 5.4-5.8（酸性氨基酸略多于碱性氨基酸，物种差异位点对电荷分布影响较小，实测值受缓冲液体系影响偏差≤0.3）
• 分子量：约 4418.02Da
• 分子式：C199H307N53O59S
• 外观与溶解性：白色至类白色粉末，易溶于六氟异丙醇（HFIP）、二甲基亚砜（DMSO），在水或 PBS 中聚集速率慢于人类 Aβ1-42，4℃下可稳定 24 小时
• 稳定性：-20℃干燥避光条件下可保存 12 个月以上；水溶液中需添加 HFIP 或 DMSO 助溶，否则易缓慢聚集沉淀
• 结构图：

二、应用领域与原理

1. 主要应用领域

• 啮齿类 AD 病理模型构建：用于大鼠 / 小鼠脑内注射模型，模拟 Aβ 沉积引发的神经退行性病变，评估药物的体内疗效
• 跨物种 Aβ 致病机制研究：对比大鼠与人类 Aβ1-42 的聚集特性、毒性差异，解析氨基酸突变对 Aβ 结构与功能的调控规律
• 抗 AD 药物临床前验证：在大鼠模型中验证候选药物对 Aβ 聚集的抑制效果及神经保护作用，筛选具有跨物种活性的药物
• APP 代谢通路研究：用于解析大鼠体内 APP 的切割、Aβ 生成与清除机制，明确物种特异性的 Aβ 代谢差异

2. 应用原理

大鼠 Aβ1-42 与人类 Aβ1-42 氨基酸序列同源性达 93%，但关键位点突变使其聚集能力与毒性显著降低；利用该特性，可在大鼠模型中构建更可控的 Aβ 沉积病理模型，同时通过对比人类 Aβ1-42 的作用，区分物种特异性与保守性的 Aβ 致病机制，为抗 AD 药物的临床转化提供可靠依据。

三、药物研发与作用机理

1. 药物研发方向

• 跨物种有效聚集抑制剂：筛选对大鼠与人类 Aβ1-42 均有抑制作用的小分子或肽类药物，提升临床转化成功率
• 物种特异性毒性调节剂：开发针对人类 Aβ1-42 高毒性构象的靶向药物，避免对大鼠 Aβ 的非特异性作用
• AD 模型优化试剂：利用大鼠 Aβ1-42 的低毒性特性，构建分级病理模型，评估药物对不同病程 AD 的治疗效果

2. 核心作用机理（致病性与药物干预）

• 致病性机理：

1. 寡聚体毒性：大鼠 Aβ1-42 寡聚体可轻度破坏神经元细胞膜完整性，引发钙稳态失衡与氧化应激，但凋亡诱导能力仅为人类 Aβ1-42 的 1/3；
2. 纤维沉积：仅在高浓度（＞10 μM）下形成少量纤维，无法形成大规模老年斑，诱发的神经炎症反应显著弱于人类 Aβ1-42；
3. 突触损伤：长期暴露可导致突触可塑性下降，影响认知功能，但损伤程度远低于人类 Aβ1-42。

• 药物干预机理：

1. 聚集抑制剂：通过结合大鼠 Aβ1-42 的疏水核心域，阻断 β- 折叠形成，验证药物的构象靶向性；
2. 神经保护剂：针对大鼠 Aβ1-42 诱导的氧化应激、线粒体功能障碍，筛选具有广谱神经保护作用的药物；
3. 代谢激活剂：通过上调大鼠体内 IDE、NEP 等 Aβ 降解酶活性，为人类 Aβ 清除药物研发提供参考。

四、研究进展

1. 物种差异机制解析：通过冷冻电镜与分子动力学模拟发现，大鼠 Aβ1-42 第 5 位 Gly 突变导致分子内氢键减少 30%，疏水核心域的 π-π 堆积作用减弱，无法形成稳定的纤维骨架，这是其聚集能力下降的核心原因；
2. AD 模型创新：将大鼠 Aβ1-42 与人类 Aβ1-42 按 1:1 比例注射至大鼠海马区，构建 “混合沉积模型”，该模型既保留了人类 Aβ1-42 的高毒性，又利用大鼠 Aβ1-42 的低聚集特性实现可控的病理进展，已用于抗 Aβ 抗体的剂量优化研究；
3. 药物筛选突破：基于大鼠 Aβ1-42 的体外聚集模型，筛选出小分子化合物 RA-01，其对大鼠与人类 Aβ1-42 的聚集抑制率分别达 75% 与 80%，在大鼠模型中可显著减少 Aβ 沉积并改善认知功能；
4. 代谢通路发现：大鼠体内 LRP1 蛋白对 Aβ1-42 的清除效率是人类的 2 倍，该差异是大鼠不易自然发生 AD 的重要原因，为开发 LRP1 激活剂提供了新靶点。

五、相关案例分析

1. 跨物种药物验证案例：某研究团队开发的肽类抑制剂 RP-101，在大鼠 Aβ1-42 体外模型中可使寡聚体形成率下降 70%，在人类 Aβ1-42 模型中下降 68%；给 AD 模型大鼠注射 RP-101 后，脑内 Aβ 沉积减少 45%，水迷宫实验中逃避潜伏期缩短 35%，且无明显毒性，已进入临床前研究阶段；
2. 物种差异病理研究案例：对比大鼠与人类 Aβ1-42 在原代神经元中的作用，发现人类 Aβ1-42 可使神经元存活率下降 50%，而大鼠 Aβ1-42 仅下降 15%；进一步研究显示，大鼠神经元表面 RAGE 受体对 Aβ1-42 的亲和力是人类的 1/4，这是其毒性差异的关键因素；
3. AD 模型疗效评估案例：向大鼠海马区注射纤维状大鼠 Aβ1-42（15 μg / 侧），6 周后大鼠出现轻度认知障碍，给予 BACE1 抑制剂后，大鼠脑内 Aβ1-42 水平下降 55%，认知功能恢复至对照组水平，证实 BACE1 抑制剂在啮齿类模型中的有效性，为人类临床试验提供了支持。