AlphaProteo：AI生成新型蛋白质，加速生物与健康研究
蛋白质是人体内所有生物过程（从细胞生长到免疫反应）的基础。它们像钥匙与锁一样相互结合，调控关键的细胞过程。虽然像AlphaFold这样的蛋白质结构预测工具已经让我们深入了解了蛋白质如何相互作用以执行其功能，但这些工具无法创建新的蛋白质来直接操控这些相互作用。
科学家们可以创造能够成功结合靶分子的新型蛋白质（结合剂）。这些结合剂可以帮助研究人员加速广泛的科学研究进展，包括药物开发、细胞和组织成像、疾病理解和诊断，甚至作物的抗虫害性。虽然最近的机器学习蛋白质设计方法取得了巨大进步，但该过程仍然繁琐且需要大量的实验测试。
今天我们推出AlphaProteo，这是用于设计新型、高强度蛋白质结合剂的第一个AI系统，旨在作为生物学和健康研究的构建模块。这项技术有望加速我们对生物过程的理解，并有助于新药的发现、生物传感器的开发等。
AlphaProteo能够针对不同的靶蛋白生成新的蛋白质结合剂，包括与癌症和糖尿病并发症相关的VEGF-A。这是AI工具首次成功设计出针对VEGF-A的蛋白质结合剂。
在我们测试的七种靶蛋白上，AlphaProteo的实验成功率更高，结合亲和力比现有最佳方法强3到300倍。
学习蛋白质相互结合的复杂方式
能够紧密结合靶蛋白的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时，需要多轮大量的实验室工作。在结合剂被创造出来后，它们还需要经过额外的实验轮次来优化结合亲和力，使其紧密结合到有用的程度。
AlphaProteo接受了来自蛋白质数据库（PDB）的大量蛋白质数据以及来自AlphaFold的超过1亿个预测结构的训练，学习了分子相互结合的无数种方式。给定靶分子的结构和该分子上的一组优选结合位置，AlphaProteo会生成一个候选蛋白质，使其在那些位置结合到靶标上。
在重要蛋白质结合靶点上证明成功
为了测试AlphaProteo，我们为不同的靶蛋白设计了结合剂，包括两种参与感染的病毒蛋白（BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域SC2RBD），以及五种参与癌症、炎症和自身免疫性疾病的蛋白（IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A和VEGF-A）。
我们的系统具有极具竞争力的结合成功率和业界领先的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo在计算机模拟中生成的候选蛋白质在实验测试中均能紧密结合其目标蛋白质。
对于特定的靶点——病毒蛋白BHRF1，在我们的湿实验室测试时，88%的候选分子成功结合。根据测试的靶点，AlphaProteo结合剂的结合强度平均比现有最佳设计方法强10倍。
对于另一个靶点TrkA，我们的结合剂甚至比之前经过多轮实验优化的、针对此靶点的最佳设计结合剂更强。
验证我们的结果
除了计算机模拟验证和在我们的湿实验室测试AlphaProteo外，我们还邀请了来自某研究所的多个研究小组来验证我们的蛋白质结合剂。通过不同的实验，他们更深入地研究了我们的一些SC2RBD和VEGF-A强结合剂。这些研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与AlphaProteo预测的相似。此外，小组确认这些结合剂具有有用的生物功能。例如，我们的一些SC2RBD结合剂被证明可以阻止SARS-CoV-2及其某些变体感染细胞。
AlphaProteo的表现表明，它可以大幅减少针对广泛应用的蛋白质结合剂进行初步实验所需的时间。然而，我们知道我们的AI系统存在局限性，因为它未能成功设计出针对第八个靶点TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）的结合剂。我们选择TNFɑ来严格挑战AlphaProteo，因为计算分析表明设计针对它的结合剂将极其困难。我们将继续改进和扩展AlphaProteo的能力，目标是最终解决此类具有挑战性的靶点。
实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研究和开发过程中还有许多生物工程障碍需要克服。
迈向负责任的蛋白质设计发展
蛋白质设计是一项快速发展的技术，在从理解导致疾病的因素、到加速病毒爆发的诊断测试开发、支持更可持续的制造工艺，甚至清理环境污染物等各个方面都具有推进科学的巨大潜力。
考虑到生物安全的潜在风险，基于我们长期的责任和安全方针，我们正在与领先的外部专家合作，为我们的分阶段分享这项工作的方式提供信息，并为社区制定最佳实践（包括某机构的AI生物论坛）贡献力量。
展望未来，我们将与科学界合作，利用AlphaProteo解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。我们还在某实验室探索了它在药物设计方面的应用，并对未来的前景感到兴奋。
与此同时，我们正在继续提高AlphaProteo算法的成功率和亲和力，扩展其能够处理的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发一个负责任且更全面的蛋白质设计产品。
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