组织因子（Tissue factor，CD142）又称为凝血因子III，F3或CD142，通过与循环中的因子VII或VIIa形成复合物来启动血液凝固过程。CD142/VIIa复合物通过特定的有限蛋白水解作用激活因子IX或X。CD142在正常的止血过程中发挥着作用，它启动了细胞表面的凝血酶原酶级联反应的形成和传播。CD142是外源性凝血途径的启动子，参与血管生成、细胞粘附、运动和细胞存活；参与肿瘤生长、血管生成和转移。
（数据来源 Hassan N, et al. Cancers (Basel). 2023）
CD142的表达分布
CD142在所有组织中的表达并不相同；在脑、肺、皮肤上皮细胞、心脏和睾丸中发现最高表达。在细胞水平主要表达上皮细胞，腺泡细胞，分泌细胞，杯状细胞，纤毛细胞。CD142还在多种实体瘤和血液肿瘤中表达，调节肿瘤的发展。
（数据来源 uniprot）
CD142的结构和组成
CD142是凝血因子VIIa和X的跨膜糖蛋白受体，分子量为47 kDa，有295个氨基酸，它由一个胞外结构域（1-219aa）、一个跨膜结构域（220-242aa）和一个胞内C端结构域（243-263aa）组成。CD142 的胞内区域包含两个潜在的磷酸化位点，这表明该蛋白参与胞内活动。当CD142胞外结构域结合因子VIIa并充当其催化辅因子时，血浆凝固蛋白酶级联开始，产生凝血酶并形成纤维蛋白。凝血蛋白酶因子VIIa以亚纳摩尔亲和力附着在CD142的胞外结构域上，以变构方式激活蛋白酶并有效裂解蛋白质底物，主要是因子X。CD142与细胞因子受体家族II（尤其是IFN-Y受体）具有结构相似性，相似的区域是细胞内C末端结构域。
（数据来源 protter）
CD142以三种形式存在，CD142以三种形式存在，替代外显子1A组织因子（TF-A）、asTF和flTF。asTF不存在跨膜结构域，因此仅是分泌性的。尽管asTF不是特别促凝血，但它参与非止血功能。与flTF不同，asTF无需FVII的帮助即可结合整合素。TF-A变体是TF基因的新转录本，通过第一个内含子的选择性剪接生成。
（数据来源Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023）
CD142在信号通路中的作用
CD142/FVIIa复合物和CD142/FVIIa/FXa复合物均可介导CD142信号传导。通过激活整合素并反式激活或蛋白水解裂解受体酪氨酸激酶（RTK）家族的某些成员，信号传导可以依赖于或独立于PAR2和PAR1。
CD142在MAPK、JAK、Src、PI3K和Rac信号通路中的作用：CD142与凝血因子VIIa（FVIIa）结合形成CD142-FVIIa复合物，该复合物通过蛋白酶激活受体（PARs）等多种机制激活下游信号通路：PI3K/AKT通路，MAPK通路，JAK/STAT通路，SRC/P13K/Rac 。
PARs依赖的信号通路：CD142-FVIIa复合物激活蛋白酶激活受体（PARs），尤其是PAR1和PAR2：
PAR1主要被凝血酶激活，促进肿瘤生长、血管生成和转移。PAR2被CD142-FVIIa-Xa复合物激活，促进血管生成因子（如VEGF、IL-8）表达，增强肿瘤侵袭性。
整合素信号通路：整合素促进CD142依赖性PAR2激活和信号传导。独立于PAR-2，CD142与整合素的直接结合也会影响细胞迁移和信号传导等过程。CD142依赖性整合素信号传导参与血管生成，并且 CD142-PAR2信号传导导致VEGF和促血管生成分子的产生，包括IL8、CXCL-1。
（数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023）
CD142在癌症中的作用
在各种癌症中，CD142在肿瘤的进展、侵袭、转移和血管生成过程中发挥着作用。肿瘤细胞表面的CD142表达会导致VEGF表达的增加，从而导致血管生成的增加。在血管生成过程中起重要作用的结构域是CD142的胞质结构域。CD142通过激活JAK2-STAT5通路导致癌细胞失控生长，阻止癌细胞凋亡，也可以通过激活RTKs，促进肿瘤细胞的生长。CD142通过增加VEGF和抑制TSP，导致肿瘤细胞血管生成和转移增加。CD142激活rac1，进而激活PKA，调控MAPK，导致癌细胞的生长和转移。CD142激活PAR2，进而通过多种方式增加癌细胞的血管生成、侵袭和转移。它导致VEGF、bEGF、IL8和βTGF的增加，从而促进肿瘤细胞的血管生成、侵袭和转移。此外，它还能稳定β-catenin，引起肿瘤细胞的侵袭。PAR2还激活MAPK和ERK1/2通路，增加β-arrestin，使cofilin磷酸化，导致侵袭细胞边缘的肌动蛋白丝聚合，从而增加肿瘤细胞的侵袭和转移。CD142通过与整合素α6β1和β3vα结合激活PI3K/AKT、MAPK和FAK信号通路。
（数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023）
CD142的靶向治疗
CD142在不同种类的癌症中高度表达。它激活外源性凝血途径，促进肿瘤进展和转移。许多研究揭示了血液凝固与癌症进展之间的关系。因此，CD142靶向疗法可以有效减少许多癌症的肿瘤生长、血管生成和转移。目前有许多靶向CD142的药物在临床开发中。
Tisotumabvedotin是一种靶向CD142的抗体药物偶联物，由Seagen和Genmab共同开发，已经获得FDA批准，主要用于治疗实体瘤，它由Genmab 的与CD142结合的人单克隆抗体和Seagen的ADC技术（利用可裂解接头）和细胞毒性药物单甲基 auristatin E（MMAE)）组成。
STRO-004是Sutro Biopharma开发的一种靶TF的ADC，这是一种临床验证的肿瘤相关抗原，能在多个实体肿瘤中表达。在临床前研究中，STRO-004表现出强劲的抗肿瘤活性、良好耐受性以及相较于获批治疗方法更高的暴露剂量。STRO-004采用Sutro Biopharma专有的无细胞平台开发，具有Fc沉默、高亲和力抗体，具有位点特异性β葡萄糖苷酸酶可切割连接子，且药物与抗体比为8（DAR8）的异类糖聚苯载荷。该设计旨在提升稳定性，减少靶外毒性，并最大化疗效。一项一期开放标签多中心试验旨在评估STRO-004在晚期TF表达实体肿瘤患者的安全性、药物动力学及初步抗肿瘤活性，包括非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、宫颈癌、结直肠癌、胰管腺癌和膀胱癌。剂量递增阶段包括多个队列，剂量水平递增，支持非人灵长类动物在最高50 mg/kg的耐受性强。Sutro的设计允许高入门剂量，目标是快速确定推荐的第二期剂量及临床早期迹象。
（数据来源 Ahmadi SE, et al. Biomark Res. 2023）
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