本篇文献发表在Translational Psychiatry杂志。所发布内容旨在与大家分享学术新知，促进交流学习，版权归原作者或原出处所有，感谢各位学者的辛勤付出与研究成果。
1.引言
难治性精神分裂症占精神分裂症病例的三分之一，它损害患者的功能能力，增加医疗成本，降低患者的生活质量，并给照护者带来沉重负担。由于对传统抗精神分裂症药物反应不佳，难治性精神分裂症 通常需要引入氯氮平或电抽搐治疗等疗法。然而，在疾病早期阶段识别 难治性精神分裂症 具有挑战性，这常常导致这些强化治疗的启动延迟。这不仅使患者面临不必要的副作用，还导致由精神分裂症症状持续存在引起的问题：长期住院、照护者负担增加以及大脑的神经退行性过程。总之，虽然在精神分裂症早期阶段识别治疗难治性精神分裂症很重要，但目前尚无足够的生物标志物用于此目的。
近年来，大量研究提出，难治性精神分裂症不仅仅是典型精神分裂症的一种更严重形式，而是代表了一种具有不同症状学和病理生理学的独特亚型。根据关于难治性精神分裂症的综述论文，一个值得注意的发现是该病症受到显著的遗传影响。平均而言，它发病年龄更小，具有更高的多基因风险评分，且 难治性精神分裂症 患者的一级亲属更可能患精神分裂症。目前，越来越多的假设认为，与其他形式的精神分裂症相比，难治性精神分裂症 经历了不同的神经发育过程破坏，这种差异可能在疾病发作时就表现出不同。因此，探索与神经发育过程相关的生物标志物可能是发现 难治性精神分裂症 潜在生物标志物的一个有前景的途径。
皮层脑回主要在产前和产后早期阶段形成。值得注意的是，已知脑回对早期神经发育损伤（如极早产）高度敏感，这种损伤会在妊娠晚期破坏皮层折叠，并导致持续到成年的广泛回减少。脑回表现出相对稳定的特性，对患者症状的变化较不敏感。这一特性具有在疾病发作时区分预后不良亚组的潜力。事实上，研究已经揭示，皮层脑回可预测宫内生长受限婴儿的不良预后，表明脑回可作为疾病预后不良的预测标志物。此外，近期研究报道，其他结构标志物，如皮层厚度和灰质体积，也可能预测精神分裂症的治疗反应，支持了形态测量特征在预后中的相关性。总之，利用脑回测量已成为一种突出的候选生物标志物，可以在精神分裂症早期阶段识别难治的。
与精神分裂症性症状相关的多种精神疾病中已有脑回改变的报告，例如精神分裂症、精神分裂症的临床高危队列以及精神分裂症的遗传高危队列。此外，研究表明，伴有言语性幻听的患者在布罗卡氏区显示局部脑回指数值降低。这表明特定区域的脑回改变不仅预测更差的预后，还与这些区域所负责的功能障碍相关。同时，尽管首发精神分裂症患者由于药物治疗或症状进展导致的神经结构变化最小，因而具有独特的研究优势，但关于首发精神分裂症患者脑回的研究却非常少。值得注意的是，目前尚无在 首发精神分裂症患者中研究脑回模式的研究证明脑回模式可作为疾病早期阶段难治性精神分裂症的预测标志物。
在此研究中，旨在探讨后来被分类为难治的或非难治的首发精神分裂症 患者是否从疾病早期阶段就表现出不同的脑回模式。为了衡量这些模式，采用了局部脑回指数，这是当前利用 Freesurfer 进行脑回测量的方法。借鉴先前的局部脑回指数研究，假设首发精神分裂症患者会表现出改变的脑回模式，并且皮层折叠异常的存在可能预示着在疾病初始阶段就能识别出 首发精神分裂症患者中的难治的亚组。
2.方法
研究对象
此研究共纳入101名 首发精神分裂症患者及101名在年龄、性别和利手特征上匹配的健康对照者（HCs）。这些受试者的数据曾被用于我们实验室先前发表的一项研究。在此研究中， 首发精神分裂症 患者定义为年龄在16至40岁之间、且在研究开始前两年内被诊断为精神分裂症谱系障碍的个体。诊断确认通过采用《精神障碍诊断与统计手册（第四版）》轴I障碍部分的结构化临床访谈（SCID -1）进行临床访谈完成；精神分裂症性症状评估则采用阳性和阴性症状量表（PANSS）。 首发精神分裂症患者招募自首尔青年诊所（www.youthclinic.org）——该机构专注于精神分裂症的早期检测与干预，同时亦来自首尔国立大学医院精神科的住院及门诊部（SNUH）；健康对照者则通过在线广告招募。研究采用 SCID -1非患者版量表，以排除有当前或既往DSM-IV轴I精神障碍病史、或三级亲属中有精神分裂症家族史的个体。合格的临床医生通过全面的医学访谈和病历审查，系统性地确认受试者不存在以下情况：神经系统疾病、严重头部创伤、智商（IQ）低于70、严重人格障碍、由医疗状况导致的明确认知障碍，或物质使用或依赖（不包括尼古丁）。
入组时，对确诊为首发精神分裂症的患者进行了基线临床评估。评估内容包括阳性与阴性症状量表（PANSS）和全球功能评估量表（GAF）的测评，同时收集了患者的年龄、性别、受教育年限、智商（IQ）、未治疗精神分裂症病程（DUP）、疾病病程（DOI）及基线用药方案等信息。随后， 首发精神分裂症 患者接受了针对精神分裂症性障碍的常规治疗，包括抗精神分裂症药物、支持性心理治疗及生活方式调整等，直至末次随访时确认其对治疗产生耐药性。
难治性精神分裂症的定义包括：患者持续出现精神分裂症症状超过18个月，接受抗精神分裂症药物治疗超过一年，且尽管严格遵循处方方案仍持续表现出中度至重度精神分裂症症状。这类患者要么同时服用两种及以上抗精神分裂症药物，其剂量相当于或超过600毫克氯丙嗪，且用药依从率至少达80%；要么被处方氯氮平。该分类标准遵循《精神分裂症治疗反应与抵抗（难治RIP）工作组共识》的规定。临床医生在不知晓患者脑回结构特征的情况下，对整个随访期间的完整病史进行了细致审查。经全面评估后，患者被分为两组：治疗抵抗性首发精神分裂症患者（难治性精神分裂症）和非抵抗性首发精神分裂症患者（非难治性精神分裂症）。虽然本分类主要依据 难治RIP 共识标准，但本研究对治疗抵抗性的判定还纳入了症状持续性的纵向评估。在1年和2年随访时进行 PANSS 评估，仅在明确出现持续无反应证据后才决定启用氯氮平或采用抗精神分裂症药物多药联用方案。这种基于时间的研究方法被认为特别适用于 首发精神分裂症 样本。此外，当采用先前研究中所述的结构化方法回顾性应用 难治RIP 评分系统时，本研究中的耐药组平均得分达到11分中的7.625分，这证实了分类方法的可靠性。
在向参与者全面解释研究后，根据赫尔辛基宣言的原则，获得了他们的书面知情同意。研究方案获得了首尔国立大学医院机构审查委员会的批准。
耐药性
在 101 名首发精神分裂症患者的队列中，确定有 85 名患者持续接受标准治疗超过 12 个月。这些首发精神分裂症患者的平均随访时间为 67个月。难治的分类是基于患者在首尔国立大学医院最近一次评估时的状态，或者对于在此日期后仍在首尔国立大学医院继续治疗的患者，以 2022 年 8 月 31 日为截止日期。在此首发精神分裂症队列中，26 名参与者被明确归类为难治性精神分裂症，其余 74 名参与者被归类为非难治性精神分裂症。值得注意的是，有一名参与者因病历信息不足无法正确分类而未被分类。重要的是，进行此分类的临床医生对神经影像结果不知情，难治疗状态仅根据纵向临床记录和症状评估确定。
图像采集与处理
所有参与者在基线评估时均在首尔国立大学医院使用配备 12 通道头线圈的 3 T 难治io 磁共振扫描仪进行了成像。T1 加权解剖图像的采集使用磁化准备快速梯度回波成像，参数如下：回波时间 1.89 ms，重复时间 1670 ms，视野 250mm，翻转角 9 度，矩阵大小 256×256，体素尺寸 1.0×1.0×1.0mm³，共 208 层。T1 图像采集时间为 234 秒。脑MRI 扫描在患者入组研究后立即进行。
预处理采用FreeSurfer 5.3.0版本完成，该软件由美国马萨诸塞州查尔斯顿市Athinoula A. Martins生物医学影像中心计算神经影像实验室开发，具体操作遵循Fischl等人制定的标准方法。该流程包含多个自动化步骤，包括将数据转换至Talairach空间、强度标准化处理、去除非脑组织以及勾画灰质与白质边界。
随后，对所得的皮层边界进行镶嵌处理，生成了覆盖整个大脑的顶点，这一过程发生在脑组织膨胀之前。通过扩展划分灰质与白质的边界，成功构建了以点对点对应关系为特征的软脑膜皮层。接着采用球面变形技术及基于皮层下标志点的球面配准方法进行处理。最终建立了三维模型，该模型呈现了皮层皮层的重建结果，每个大脑半球包含约15万个顶点。
局部脑回指数（LGI）定义为外层皮质皮层可见部分与总皮质皮层积的比值，其中总皮层积包括外部可见皮层及大脑脑沟内隐藏的皮层。 LGI可量化皮质皮层中未被遮蔽区域占整个皮质皮层的比例。当某个顶点的 LGI 值等于1时，表明该顶点位于平滑的软脑膜皮层，且周围无脑沟隆起。LGI值的偏离则提示大脑结构中存在非典型的折叠模式。
局部脑回指数（LGI）值在各顶点上的计算采用了Schaer等人提出的方法。该方法是Zilles等人所开发技术的自动化扩展版本，采用逐顶点处理方式。Zilles脑回指数通过Freesurfer图像处理流程重建的脑图像，量化了大脑皮层内部折叠轮廓与外部周长之间的关系。为计算 LGI 值，研究人员在每个顶点周围划定半径为25毫米的球形三维感兴趣区域（ROI），从而能够在皮层皮层明确界定的局部区域内计算 LGI 值。
统计分析
临床与人口统计学变量采用方差分析（ANOVA）或独立样本t检验进行比较（针对连续变量）。统计计算使用 SPSS 23（IBM公司，纽约州阿蒙克）完成。所有变量均经验证满足方差齐性与正态性假设。分类变量采用卡方检验进行分析。
各组间的局部脑回指数（LGI）值比较是通过FreeSurfer软件中的查询-估计-设计-对比（QDEC）界面完成的。研究采用基于皮层的广义线性模型进行组间分析，分别评估左右半球 LGI 的区域差异。为降低噪声并提升信号质量，对生成的脑图应用了半高全宽（FWHM）为5毫米的高斯核。
设定 p < 0.05 的显著性阈值以识别可能提示组间差异的团块。为了解决多重比较问题，采用了 FreeSurfer 软件中集成的蒙特卡洛置换方法。在识别出具有统计显著组间差异的团块后，为每个参与者提取这些团块内的平均 LGI 值。随后，进行独立 t 检验以比较组间的脑回指数。
为了进一步探究组间存在统计学差异的抗精神分裂症药剂量和病程的影响，进行了额外的分析以探索组间变异。这些补充分析包括将这两个变量作为协变量，从而能够更详细地检查它们的潜在影响。
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3.结果
临床变量
比较首发精神分裂症 患者组与对照的临床和人口统计学变量呈现在表 1 中，而比较难治组与非难治组的变量呈现在补充表 1 中。基线抗精神分裂症药物类型总结在补充表 2 中。当比较非难治、难治和对照组时，除智商和受教育年限外，未观察到显著差异。然而，考虑到与精神分裂症相关的认知障碍以及精神分裂症谱系障碍通常在青少年晚期至二十岁出头发病，这些差异很可能归因于疾病本身。未治疗精神分裂症病程定义为精神分裂症症状出现至开始治疗之间的间隔时间，而疾病病程，代表从精神分裂症性症状出现到进行脑 MRI 采集的时间，也被确定。在少数情况下，由于症状轻微和患者偏好，治疗在基线MRI之后才开始，导致未治疗精神分裂症病程略长于疾病病程。当比较难治组与非难治组时，除疾病病程、PANSS评分和奥氮平等效剂量外，未观察到显著差异。这可能反映了难治患者阴性症状突出的特征，并表明由于难治患者对较低剂量反应不足，他们被给予了更高剂量的抗精神分裂症药。
脑回指数的组间差异
所有患者vs.对照。 全脑局部脑回指数分析的结果总结在补充表 3 中。所有首发精神分裂症患者，包括被归类为难治和非难治的患者，与对照相比，在三个不同区域表现出统计上显著的脑回减少(p<0.001)，如图 1 所示。第一个区域包括中央前回和中央后回区域，第二个区域包括楔前叶、楔叶和舌回区域，第三个区域涉及脑岛。另一方面，没有区域表现出患者相对于对照的脑回增加。
非难治的首发精神分裂症患者vs.对照。未被归类为难治的首发精神分裂症，与健康对照相比，在中央前回和中央后回区域表现出值得注意的皮层脑回减少，具有统计学显著性，如图 2 和补充表 4 所示。
难治的首发精神分裂症患者vs.对照。 被归类为难治的首发精神分裂症在一个包含楔前叶、楔叶和舌回的脑区团块内表现出明显的脑回减少，这一观察具有统计学显著性，如图 3和补充表 5 所示。
难治的患者 vs. 非难治的患者。在难治的个体与非难治的个体之间，未观察到局部脑回指数值的统计学显著差异。在控制病程后，这一结果仍未改变，表明疾病病程并未影响组间差异的缺乏。然而，当将奥氮平等效剂量作为协变量纳入后，未被归类为难治的患者与难治的患者相比，在包含顶上小叶和顶下小叶的区域表现出回减少，如图 4 所示。这一结果也总结在补充表 6 中。
敏感性分析。 考虑到利手对大脑形态的潜在影响，还额外进行了一项仅限于右利手参与者难治, n = 20; 非难治, n = 60)的敏感性分析，其结果与主要分析大体一致。值得注意的是，虽然难治与非难治的比较显示出与全样本结果相似的效果模式，但这些结果未通过多重比较校正——这可能是由于样本量减少而非利手本身所致。
4.讨论
在疾病早期阶段预测难治的生物标志物目前尚不充分。这对制定个性化治疗计划构成了重大障碍，而个性化治疗计划可以改善预后。此研究引入了脑回模式的概念作为一种有前景且可行的候选生物标志物，具有在精神分裂症性障碍初始阶段区分治疗难治性精神分裂症的潜力。首先，与健康对照相比，经历首次发作精神分裂症的患者在多个区域表现出回减少，包括：（1）中央前回、中央后回区域，（2）楔前叶、楔叶、舌回，以及（3）岛叶。其次，后来被归类为难治的患者组与健康对照相比，在包含楔前叶和楔叶的区域表现出回减少，而未被归类为难治的组与健康对照相比，在包含中央前回和中央后回的区域表现出回减少。第三，当将基线 MRI 时服用的抗精神分裂症药剂量作为协变量考虑时，在难治组与非难治组之间的顶叶区域观察到脑回指数值的差异。
先前的大多数研究表明，精神分裂症患者与健康对照相比表现出脑回减少。此研究中 首发精神分裂症 患者显示的结果与这些发现一致。如前所述，此研究中的 首发精神分裂症 患者在三个不同区域表现出回减少。这些区域与Palaniyappan 等发表的一项研究中精神分裂症个体观察到回减少的区域惊人地相似，并且也与精神分裂症患者显示回减少的区域一致。然而，仅有少数研究调查了首次发作精神分裂症个体的脑回模式，且这些研究的结果并不一致。一项研究表明 首发精神分裂症 患者表现出回减少，另一项研究报告了回增加，而许多其他研究报告无显著差异。先前的一些研究表明，脑回异常可能与精神分裂症的治疗结局相关。这些研究为了解与治疗反应相关的皮层结构组织提供了重要见解。然而，它们并未直接采用逐顶点 局部脑回指数比较，这使得检测皮层折叠的区域特异性差异变得困难。此研究的目标是检验局部脑回指数是否可作为 首发精神分裂症中难治的候选预后生物标志物。
在后来被归类为非难治的患者组中，从疾病早期阶段就在中央前回和中央后回区域观察到回减少，这与先前研究中 首发精神分裂症患者表现出回减少的区域显著重叠。几项研究表明，旁中央区域与精神分裂症的抗精神分裂症药反应性相关。例如，一项研究发现，精神分裂症患者在疾病早期左侧中央前回灰质体积减少，随着抗精神分裂症药的使用而增加，并且与症状改善呈正相关。此外，基线时旁中央回等区域较低的灰质体积与更有利的预后相关，而另一项研究揭示了未治疗精神分裂症持续时间与旁中央区域灰质体积之间的相关性。进一步的研究报道，首次发作精神分裂症期间左侧中央前回葡萄糖代谢的变化与抗精神分裂症药反应性相关。总之，这些发现表明，精神分裂症早期阶段旁中央区域的异常可能与抗精神分裂症药反应性有关，并与此研究的结果一致。
相反，后来被归类为难治的患者组在疾病初始阶段就在包含楔前叶、楔叶和舌回的区域表现出回减少。该区域观察到的结构异常已被报道与氯氮平的反应性相关。此外，该区域与慢性治疗难治性精神分裂症患者以及具有高遗传负荷的精神分裂症患者未患病亲属表现出回减少的区域显著重叠。遗传易感性、疾病早期阶段和难治的性精神分裂症的慢性阶段都在同一区域表现出回减少，这一事实表明该区域可能未受到疾病进展或药物治疗的显著影响。在没有神经或精神障碍的一般人群中，脑回的遗传力约为 85%，并且尽管脑回指数随年龄逐渐下降，但它通常是稳定的，不易根据条件而改变。先前的一项研究报告称，精神分裂症患者的脑回指数比健康个体下降更快，但受疾病状态影响不大。尽管脑回可能受药物影响，但在疾病的不同阶段在特定区域持续观察到回减少是值得注意的。
这些发现与先前报道治疗难治性精神分裂症患者（尤其是在顶叶区域）脑回减少的研究一致。虽然脑回是一种明显的形态测量特征，但它与其他结构测量（如灰质体积和脑沟形态）密切相关，这些结构测量也与不良治疗反应相关。例如，在临床轨迹不佳的患者中观察到灰质体积减少和脑沟模式改变。综上所述，这些结果支持早期形态学特征（如脑回模式）作为精神分裂症难治的预后标志物的潜在效用。
当比较发展为难治的患者组与未发展为难治的患者组的基线 MRI 数据时，局部脑回指数 值未观察到显著差异。虽然大多数人口统计学和临床数据在难治的组与非难治的组之间未显示出显著差异，但从精神分裂症发作到脑部MRI成像的时间间隔以及在 MRI 成像时正在服用的抗精神分裂症药物总剂量存在显著差异。当使用该时间间隔作为协变量时，两组之间的 局部脑回指数 值未观察到显著差异。然而，当控制抗精神分裂症药物剂量作为协变量时，两组之间的 局部脑回指数 值在包含左侧中央后回、缘上回和顶下回的区域出现了显著差异。值得注意的是，这种左半球的主要受累与先前关于精神分裂症中侧化形态测量破坏（特别是在缘上回）的报道一致。这种改变可能反映了紊乱的神经发育侧化过程，这已被牵涉到精神分裂症的病理生理学中。抗精神分裂症药物治疗对脑回指数的影响尚不清楚；然而，有研究报道，与其他区域的灰质体积相比，包含缘上回在内的顶叶区域的灰质体积受抗精神分裂症药物影响更大。一种可能解释这一结果的假设是，难治 组和非难治组在该区域天生具有不同的脑回模式，但在药物治疗后差异减小，这就是为什么当不控制药物剂量时未观察到显著差异。然而，为了更好地理解这些脑回模式是在疾病发作之前就已存在，还是被治疗所改变，未来具有更早影像学时间点和跨疾病进展重复测量的纵向研究将提供信息。
此研究有几个局限性。首先，在此研究中，脑MRI 扫描仅在首次发作精神分裂症时进行，这限制了对年龄、疾病进展和药物对脑回影响的清晰评估。通过从婴儿期到疾病慢性阶段进行定期脑扫描，允许随时间重复测量脑回指数，可以实现更彻底的评估。其次，皮层脑回仅关注皮层结构，而非深部灰质结构，而深部灰质结构据报道与精神分裂症的治疗反应相关。第三，在最后一次随访确定难治的时，并非所有参与者都使用 PANSS 等详细量表进行评估；有些通过电子病历回顾进行评估，与持续数年的更彻底的纵向评估相比，这可能影响了准确性。尽管如此，此研究中使用的方法具有允许在较大样本量上长时间研究难治的优势，这在长期研究中通常难以实现。最后，虽然此研究侧重于预测 首发精神分裂症 中的难治的，但脑回减少可能并非此结局所特有。正如先前研究所指出的，异常的脑回模式也与高危个体向精神分裂症转变相关。因此，脑回可能作为整个精神分裂症谱系中预后不良的更通用标志物。未来的研究应检验其作为整个精神分裂症谱系中不良结局的通用预后标志物的潜在作用。
从临床角度来看，在精神分裂症早期阶段识别明显的脑回模式可能提供关于难治的宝贵预后信息。如果在更大的样本中得到重复，这些发现可能有助于开发基于神经影像的风险分层工具，据此，在楔前叶、楔叶和舌回表现出回减少的个体可能被标记为难治的高风险。早期识别此类患者可以促使更密集的监测、考虑替代治疗策略（如更早引入氯氮平或心理社会干预），或纳入专业护理路径。此外，将脑回测量与临床、遗传或功能影像标志物相结合可能会提高预测准确性，支持个性化精神医学的多模态方法。
总之，此研究表明，皮层脑回模式可能作为从精神分裂症初始阶段预测精神分裂症难治的潜在生物标志物。在首次精神分裂症发作期间，观察到难治的与非难治的患者之间存在明显的脑回差异，特别是在楔前叶、楔叶和中央前回等区域。这些发现强调了早期识别大脑结构差异的重要性，这可以促进针对有发展成难治的风险患者的个性化治疗策略。最终，将脑回模式纳入临床评估可能会改善预后，并指导对首发精神分裂症进行更有针对性的干预。
解读：脑海科技
参考文献
Jang M, Park I, Kim M, Park S, Kwon JS. Altered cortical gyrification as a marker of treatment resistance in patients with first-episode psychosis. Transl Psychiatry. 2025;15(1):526. Published 2025 Dec 10. doi:10.1038/s41398-025-03736-2
