EnsembleCycPerm: 用“构象系综“读懂环肽穿膜——本地部署+实战评测

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环肽设计最大的痛：明明靶点亲和力很漂亮，一测细胞活性——进不去。

这不是你的分子"不够好"，而是传统的单构象预测方法，本质上看了一张证件照就去判断一个人的运动能力。

2026年7月发表于JCIMD的EnsembleCycPerm，用"水相+氯仿两相构象系综"来模拟环肽的分子变色龙效应——让AI同时读取环肽在水里和在膜里的构象变化，从而更准确地预测膜渗透性。

论文: Wen S, Wang Y, Qian Y. EnsembleCycPerm: Interpretable Modeling of Cyclic Peptide Permeability through Solvent-Dependent Conformational Ensembles.J. Chem. Inf. Model.2026, 66, 8123. doi:10.1021/acs.jcim.6c01213

GitHub: GitHub - wsicheng739/EnsembleCycPerm: EnsembleCycPerm is a model for predicting cyclic peptide permeability · GitHub（CC BY-NC 4.0）

一、环肽为什么"难穿膜"？从单构象到构象系综

1.1 直觉盲区：成环 ≠ 固定

很多人对环肽有一个直觉误区：都已经成环了，结构应该比较固定，那找一个最低能量构象、算一下它的极性表面积和疏水性，不就能判断通透性了吗？

真相恰恰相反——同一条环肽在水里和靠近细胞膜时，可能采取完全不同的构象：

• 水相中：暴露极性基团，维持溶解
• 膜环境中：分子内形成氢键，把极性表面"藏"起来

这就是环肽领域所说的"分子变色龙效应"（molecular chameleon）。环孢素A是经典范例：它并不是依赖一个固定构象穿膜，而是能访问多种开放、半开放和闭合状态，随环境重新调整构象分布。

1.2 核心洞察：ΔPSA3D 比绝对值重要

EnsembleCycPerm 最核心的发现是：

决定环肽能否穿膜的关键，不是 PSA3D 的绝对值，而是它在水→氯仿环境变化中 PSA3D 的改变量（ΔPSA3D）——即分子在不同环境中"收起极性"的能力。

通过 SHAP 分析，研究者发现ΔPSA3D（水相 3D PSA − 氯仿 3D PSA）是对预测贡献最大的单个特征。模型不是简单地"喜欢低 PSA"，而是在评估一条环肽是否具备极性屏蔽的动态能力。

二、模型架构：三股信息流融合

EnsembleCycPerm 不是端到端的单一模型，而是多条支路融合：

┌─────────────────────┐ │ 环肽序列 (token) │──→ Transformer (循环不变编码) └─────────────────────┘ │ ┌─────────────────────┐ │ │ 5个水相构象 (3D) │──→ GNN encoder ──┤ │ 5个氯仿构象 (3D) │──→ GNN encoder ──┤──→ MLP ──→ PAMPA logP └─────────────────────┘ │ │ ┌─────────────────────┐ │ │ 19个2D描述符 │───────┘ │ + 两相Δ特征 │ └─────────────────────┘

三个关键设计：

1. 循环不变 Transformer：环肽是头尾相连的，ABCDEF和DEFABC对同一个环应等价。模型通过汇总不同循环排列来解决。

2. 带"温度参数"的构象加权 GNN：每条环肽在每种溶剂中有5个代表性构象（开放→中间→闭合），模型不是简单取平均，而是学习可训练的温度参数来决定各构象的重要性。

3. Δ描述符：ΔPSA3D、ΔRg、ΔIMHB、ΔSASA——这些"跨环境变化量"捕获了分子变色龙效应的核心物理。

三、性能一览

3.1 独立测试集（PAMPA，n=675）

3.2 统一基线对比（同数据集+同划分）

3.3 Scaffold 划分（更严格）

虽然没有随机划分那么亮眼，但 scaffold split 下 R > 0.65 在环肽领域属于相当稳健的水平。

3.4 迁移学习到其他 ADMET 任务

冻结编码器，只训练预测头：

Caco-2 保持了高相关性，说明模型学到的不只是 PAMPA 数据中的疏水规律，而是跨任务的环肽构象特征。

3.5 最有实际价值的指标：单残基替换 ΔPAMPA

对于只差一个氨基酸的类似物对（|ΔPAMPA| ≥ 0.3），模型能做到：

• 84.0%的变化方向一致率
• Pearson Δ = 0.790
• Spearman Δ = 0.766

在全数据集中（2,643 对单残基类似物，训练+测试），方向一致率达到90.9%。

这比绝对数值预测更有价值：在 lead optimization 阶段，你最关心的往往不是"这个分子的 logP 到底是多少"，而是**"把 Bn-Gly 换成 Et-Phe，通透性能不能提高？"**。

四、本地部署

4.1 硬件要求

• 操作系统：Linux（model.so编译平台）
• 内存：≥8 GB（加载图缓存 ~300MB）
• GPU：可选（CPU 推理也够快）

4.2 克隆仓库

git clone https://github.com/wsicheng739/EnsembleCycPerm.git cd EnsembleCycPerm

仓库大小约 183MB（含 41MBcache.tar.gz），clone 后先解压：

tar -xzvf cache.tar.gz -C .

解压后生成：

• cache/graph_extreme5/— 675 个预计算图文件（.pt）
• cache/data/peptide_features_model_aligned.csv— 特征表

4.3 创建 Conda 环境

# 创建 Python 3.11 环境 conda create -n admet_infer python=3.11 -y

这一步很快，几十秒搞定，生成一个干净的 Python 3.11 环境。不要被Channel "nvidia"的 warning 吓到——那是 nvidia 频道即将迁移的提示，不影响使用。

Executing transaction: done # # To activate this environment, use # $ conda activate admet_infer # # To deactivate an active environment, use # $ conda deactivate

4.4 安装依赖包（含踩坑实录）

# 用清华镜像加速（教育网/国内必加，否则 PyTorch 下载很慢） conda activate admet_infer pip install torch numpy pandas scikit-learn tqdm -i https://pypi.tuna.tsinghua.edu.cn/simple

下载内容一览（~1.1 GB，耗时约 8 分钟 @ 1.8 MB/s）：

⏱ 实际耗时：清华镜像 ~8 分钟。如果不加镜像直接用 pypi.org，torch 的小水管下载可能跑 20+ 分钟。

安装完成后的输出（截取关键行）：

Successfully installed cuda-bindings-13.3.1 cuda-pathfinder-1.6.0 cuda-toolkit-13.0.3.0 joblib-1.5.3 mpmath-1.3.0 narwhals-2.24.0 networkx-3.6.1 nvidia-cublas-13.1.1.3 nvidia-cuda-cupti-13.0.85 nvidia-cuda-nvrtc-13.0.88 nvidia-cuda-runtime-13.0.96 nvidia-cudnn-cu13-9.20.0.48 nvidia-cufft-12.0.0.61 nvidia-cufile-1.15.1.6 nvidia-curand-10.4.0.35 nvidia-cusolver-12.0.4.66 nvidia-cusparse-12.6.3.3 nvidia-cusparselt-cu13-0.8.1 nvidia-nccl-cu13-2.29.7 nvidia-nvjitlink-13.3.33 nvidia-nvshmem-cu13-3.4.5 nvidia-nvtx-13.0.85 pandas-3.0.5 scikit-learn-1.9.0 scipy-1.17.1 sympy-1.14.0 threadpoolctl-3.6.0 torch-2.13.0 triton-3.7.1

⚠️ 重要踩坑 #1：如果pip install输出Requirement already satisfied: numpy in ./.hermes/...——这说明 numpy/pandas 被装到了系统其他 Python 路径而非 conda 环境！实测在 Hermes Desktop 终端里，pip默认会受PYTHONPATH影响。修复方法：用 conda 环境的绝对路径 pip 安装：

pip install --force-reinstall \ numpy pandas scikit-learn tqdm -i https://pypi.tuna.tsinghua.edu.cn/simple

⚠️ 重要踩坑 #2：运行时报ModuleNotFoundError: No module named 'typing_extensions'。PyTorch 依赖typing-extensions，但它也被装到了别的路径。修复：

pip install typing-extensions \ -i https://pypi.tuna.tsinghua.edu.cn/simple

4.5 验证 GPU 可用性

$ python -c \ "import torch; print('torch', torch.__version__); print('CUDA:', torch.cuda.is_available())" torch 2.13.0+cu130 CUDA available: True

本机配置：RTX 3060 12GB + CUDA 12.4 + PyTorch 2.13 (cu130)。PyTorch 2.13 的 cu130 在 CUDA 12.4 驱动上可以正常工作（向前兼容）。

如果输出CUDA: False，说明你的 PyTorch 装的是 CPU 版。重新装 CUDA 版：

pip uninstall torch -y pip install torch --index-url https://download.pytorch.org/whl/cu130

4.6 验证安装——跑测试

cd ~/EnsembleCycPerm/ # 注意在仓库根目录运行（脚本里用相对路径读配置文件） python best_model_test.py

⚠️ 踩坑 #3：必须cd到仓库根目录。best_model_test.py用Path("./dataset/...")这种相对路径读取数据，如果在其他目录跑会报FileNotFoundError。

4.7 关键文件说明

五、实战体验

5.1 单模型推理（GPU 实测）

$ cd ~/EnsembleCycPerm/ $ python best_model_test.py

实际输出（12GB GPU, PyTorch 2.13+cu130, ~3 秒完成）：

best_model_test.py:60: UserWarning: enable_nested_tensor is True, but self.use_nested_tensor is False because encoder_layer.norm_first was True ---------------------------------------------------------------------- Using cuda ---------------------------------------------------------------------- === TEST EVALUATION === [LOAD] checkpoints/best_model_random.pt ========== TEST RESULTS ========== n = 675 RMSE = 0.3976 MAE = 0.2898 R = 0.8448 R² = 0.7016

那个UserWarning可以忽略——是 PyTorch 2.13 对norm_first=True时的嵌套张量兼容性提示，不影响推理结果。实测 GPU 推理 675 个分子 ~3 秒；CPU 约 30 秒。都很快。

5.2 10 折交叉验证（CV）

交叉验证（Cross Validation）是把数据集分成 10 等份，每次拿 9 份训练、1 份测试，轮换 10 遍取平均。目的：防止"运气好"的单次划分误导结论。10 折标准差越小 = 模型越稳健。

$ python cv_ensemble_test.py

实际输出（10 个 fold 逐一加载权重，~30 秒完成）：

Using cuda [LOAD] checkpoints/best_model_random_fold_01.pt [Fold 1] RMSE=0.4120 MAE=0.3020 R=0.8317 R2=0.6797 [Fold 2] RMSE=0.4101 MAE=0.2946 R=0.8318 R2=0.6827 [Fold 3] RMSE=0.4076 MAE=0.2958 R=0.8304 R2=0.6865 [Fold 4] RMSE=0.4082 MAE=0.2980 R=0.8301 R2=0.6855 [Fold 5] RMSE=0.3942 MAE=0.2831 R=0.8469 R2=0.7067 [Fold 6] RMSE=0.4058 MAE=0.2925 R=0.8379 R2=0.6892 [Fold 7] RMSE=0.3881 MAE=0.2888 R=0.8486 R2=0.7157 [Fold 8] RMSE=0.4005 MAE=0.2925 R=0.8433 R2=0.6973 [Fold 9] RMSE=0.4070 MAE=0.2940 R=0.8337 R2=0.6874 [Fold 10] RMSE=0.3936 MAE=0.2901 R=0.8423 R2=0.7077 ========== CROSS-FOLD MEAN ± STD ========== RMSE: 0.4027 ± 0.0077 MAE: 0.2931 ± 0.0049 R: 0.8377 ± 0.0068 R²: 0.6938 ± 0.0117

10 折标准差极小（RMSE±0.008, R±0.007），说明模型对不同数据划分非常稳定——不是靠某一折的"好运气"。

Fold 7 最好（R=0.849）、Fold 3 最差（R=0.830），差异仅 0.018——这意味着无论怎么划数据集，模型预测水平高度一致。

5.3 模型需要什么输入？

从model/__init__.py接口可以看到，模型接受：

• 序列 tokens：环肽单体序列 → token 化 → 特征矩阵
• 构象图：预计算的 GNN 图文件（水相 5 个 + 氯仿 5 个）
• 全局特征：19 个分子描述符 + 标准化统计量

直接预测新环肽需要先跑data_preprocess/脚本生成构象图（需 RDKit + xTB），这部分不在推理管线中。作者提供的数据预处理脚本是开源参考，但需要额外的量子化学依赖。

5.4 能直接拿来做新分子预测吗？

坦白说——不能开箱即用。

模型推理是即插即跑的，但要给全新的环肽序列打分，你需要：

1. 生成 3D 构象：RDKit ETKDGv3 → 聚类 → 选代表
2. 双相优化：水/氯仿 GFN2-xTB + ALPB 隐式溶剂
3. 提取特征：PSA3D、Rg、IMHB、SASA 在两相中的值
4. 构建图：按cache/graph_extreme5/中的格式保存为.pt文件
5. 注册单体：如果是非天然氨基酸，需要在model_settings.json的symbols列表中存在

这些步骤在data_preprocess/中有脚本参考（resample_per_peptide.py等），但需要安装 RDKit、xTB 等重依赖。

实用建议：如果要批量评估 >100 条环肽，值得搭预处理流水线。如果只是评估 3-5 条，建议直接参考论文中的特征趋势（ΔPSA3D、IMHB 等）做经验判断。

六、模型亮点与局限

✅ 亮点

❌ 局限

七、与其他方法的定位

推荐工作流：EnsembleCycPerm 筛出 Top-N → 增强采样 MD (如 GaMD/REMD) 验证 → 合成+实验。

总结

EnsembleCycPerm 的核心贡献不是"又来了一个 R²=0.7 的模型"，而是把环肽穿膜预测从"一张静态结构图"升级到"理解溶剂依赖的构象系综"。

通透性不是某个静态结构天然携带的标签，而是序列、局部修饰、构象集合、溶剂响应和极性屏蔽共同产生的结果。

对于做环肽设计的同学——如果你正在纠结"要换哪个氨基酸来提高口服利用度"，这个模型值得在筛选流程中占一个位置，尤其是它的ΔPAMPA 方向预测对 lead optimization 有直接指导价值。

参考资料

1. Wen S, Wang Y, Qian Y.J. Chem. Inf. Model.2026, 66, 8123. doi:10.1021/acs.jcim.6c01213
2. Li J, Yanagisawa K, et al. CycPeptMPDB.J. Chem. Inf. Model.2023, 63(7), 2240-2250.
3. GitHub: GitHub - wsicheng739/EnsembleCycPerm: EnsembleCycPerm is a model for predicting cyclic peptide permeability · GitHub

关键词

环肽；膜渗透性；构象系综；分子变色龙效应；ΔPSA3D；PAMPA；GNN；Transformer；ADMET；本地部署

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