2026.1.14
本研究提出了DeepResBat，一种新型的深度学习批次效应协调方法，通过显式处理协变量分布差异来有效去除数据集中不必要的变异，同时增强生物学效应，并在多项评估中优于传统和现有深度学习方法，且避免了虚假关联。
Title题目
01
DeepResBat: Deep residual batch harmonization accounting for covariate distribution differences
DeepResBat: 考虑协变量分布差异的深度残差批次协调方法
文献速递介绍
02
多站点MRI数据整合在神经影像研究中日益重要，可提高统计功效、泛化能力并检测细微效应。然而，整合数据需要进行协调，以消除不期望的跨数据集变异，同时保留生物学信息（协变量效应）。扫描仪差异和协变量分布差异是主要挑战。现有混合效应模型（如ComBat）在处理非线性站点差异方面存在局限性。新兴的深度神经网络（DNNs）有潜力解决非线性差异，但通常忽略了协变量的显式纳入，这可能导致相关生物学信息被错误移除，影响下游任务性能。本研究旨在通过提出两种考虑协变量的深度学习协调技术：coVAE和DeepResBat，来解决这些问题。
Aastract摘要
02
为了整合来自多个MRI数据集的数据，需要进行协调以减少不期望的站点间变异，同时保留生物学变量（或协变量）的影响。流行的ComBat协调方法采用混合效应回归框架，明确考虑了数据集间协变量分布的差异。基于深度神经网络（DNNs）的协调方法，如条件变分自编码器（cVAE），也受到了广泛关注，但当前的DNN方法并未明确考虑数据集间的协变量分布差异。本文提供了数学结果，表明不考虑协变量可能导致次优的协调。我们提出了两种基于DNN的协变量感知协调方法：协变量变分自编码器（coVAE）和DeepResBat。coVAE是cVAE的自然扩展，通过将协变量和站点信息与站点及协变量不变的潜在表示进行拼接。DeepResBat则采用了受ComBat启发的残差框架，首先使用非线性回归树移除协变量效应，然后利用cVAE消除站点差异，最后将协变量效应重新加回到协调后的残差中。通过在三大洲的三个大型数据集（包含2787名参与者和10085次T1解剖扫描）上的评估，我们发现DeepResBat和coVAE在消除数据集差异、增强目标生物学效应方面优于ComBat、CovBat和cVAE。然而，coVAE即使在没有关联的情况下也会在解剖MRI和协变量之间产生虚假关联。未来提出基于DNN的协调方法时应注意这一假阳性陷阱。总体而言，我们的结果表明DeepResBat是ComBat的一种有效的深度学习替代方案。
Method方法
03
本研究提出coVAE和DeepResBat两种新的深度学习协调方法。coVAE是cVAE的扩展，通过将协变量和站点信息与潜在表示拼接。DeepResBat采用残差框架，首先用非线性回归树去除协变量效应，然后用cVAE协调残差，最后将协变量效应加回。数据来自ADNI、AIBL和MACC三个大型MRI数据集（共2787名参与者，10085次T1扫描），提取了108个ROI体积。通过匈牙利算法匹配年龄、性别、MMSE和临床诊断相似的参与者作为测试集，未匹配参与者用于训练和调优。评估指标包括数据集预测准确性（评估批次效应去除）、关联分析（评估生物学信息保留）和假阳性分析（评估虚假关联引入）。基线模型包括ComBat、CovBat（混合效应模型）和cVAE（深度学习模型）。DeepResBat的协变量效应估计采用XGBoost和线性模型组合，残差协调使用cVAE。
Discussion讨论
04
研究强调了在数据协调过程中明确考虑协变量分布差异的重要性，因为忽视协变量可能导致次优的协调结果。DeepResBat通过其独特的三步残差框架，有效去除批次效应，同时最大程度地保留了生物学信息，并成功避免了coVAE中出现的虚假关联问题，证明其是ComBat的有效深度学习替代方案。cVAE由于未能明确处理协变量，导致生物学信息丢失。DeepResBat的模块化设计使其内部组件可替换，增强了灵活性和可扩展性。虽然DeepResBat当前在汇总度量而非图像层面操作，且处理大量变量时运行时长可能增加，但它也适用于MRI之外的任何需要仪器协调的表格数据。本研究还提供了关于DeepResBat在不同样本量、多站点协调以及协变量不平衡测试集下的性能评估，为实际应用提供了重要指导。
Conclusion结论
05
本研究证明了在数据协调中纳入协变量的重要性。DeepResBat作为一种基于深度学习的残差协调框架，有效解决了传统和现有深度学习方法的局限性，在去除数据集差异、保留生物学效应的同时，成功避免了引入虚假关联，是ComBat的有效深度学习替代方案。这一方法为神经影像学和其他需要跨平台数据整合的领域提供了一个强大且可靠的工具，并提醒未来研究在开发深度学习协调方法时需注意假阳性问题。
Results结果
06
DNN模型（DeepResBat、coVAE、cVAE）在去除数据集差异方面优于经典混合效应模型（ComBat、CovBat），数据集预测准确性显著降低。DeepResBat和coVAE在保留生物学信息方面表现出色，增强了协调后脑体积与协变量（年龄、性别、MMSE、临床诊断）的关联强度，表现为更高的z统计量和Pillai's Trace值。相比之下，cVAE移除了显著的生物学信息。假阳性分析显示，coVAE在不存在关联的情况下，在协变量和协调后的脑体积之间产生了显著的虚假关联，而DeepResBat、ComBat、CovBat则没有此问题，其假阳性率保持在预期水平。进一步分析表明，当每个数据集的样本量达到50次扫描时，DeepResBat与ComBat性能相当；当样本量达到100次扫描及以上时，DeepResBat显著优于ComBat。DeepResBat在协调多站点数据（21个伪站点）和处理协变量高度不平衡的测试集时，也优于基线模型。
Figure图
07
图1.研究工作流程。我们以ADNI和AIBL为例说明了工作流程。ADNI和MACC也采用了相同的程序。(A) ADNI和AIBL参与者根据年龄、性别、简易精神状态检查（MMSE）和临床诊断进行匹配。未匹配的参与者用于训练和调优协调及评估模型。匹配的参与者作为协调评估的测试集。(B) 左图：使用未匹配的参与者训练协调模型。右图：将训练好的协调模型应用于未匹配和匹配的参与者。(C) 对匹配的协调后参与者进行了三组评估实验：数据集预测实验、关联分析和假阳性实验。在需要训练的评估中（数据集预测和假阳性实验），未匹配的参与者作为评估实验的训练和验证集，而匹配的参与者作为测试集。
图2. cVAE、coVAE和DeepResBat的模型结构。(A) cVAE模型的结构。编码器、解码器和判别器都是全连接前馈DNN。s是我们希望将脑体积映射到的站点。(B) coVAE模型的结构。站点s和协变量y作为输入传递给解码器，以保留协变量效应。因此，cVAE和coVAE的主要区别在于是否包含协变量y。(C) DeepResBat模型的结构。协变量效应估计器是XGBoost和线性模型的集成。一旦协变量效应被移除（减号），残差协调器是一个以无协变量残差作为输入的cVAE模型。然后将协变量效应加回到cVAE的输出中，得到最终协调后的ROI体积。
图3.21个伪站点的样本特征。(A) 每个伪站点的年龄分布；(B) 每个伪站点的性别分布；(C) 每个伪站点的MMSE分布；(D) 每个伪站点的临床诊断分布；(D) 每个伪站点的样本量分布，按MRI供应商着色。
图4.数据集预测准确性。(A) 左图：匹配的ADNI和AIBL参与者在10折交叉验证中的数据集预测准确性。右图：不同方法之间差异的p值。“*”表示通过FDR校正（q < 0.05）后具有统计学意义。“n.s.”表示不显著。(B) 与(A)相同，但针对匹配的ADNI和MACC参与者。所有p值报告在表2、表3中。
图5.DeepResBat与基线方法在匹配的ADNI和AIBL参与者中涉及临床诊断的GLM z统计量比较。每行比较DeepResBat与一个基线方法：未协调（第1行）、ComBat（第2行）、CovBat（第3行）、cVAE（第4行）和coVAE（第5行）。每列代表一个协变量：年龄（第1列）、性别（第2列）、MCI（第3列）和AD痴呆（第4列）。每个子图比较了DeepResBat与另一个基线方法在87个灰质ROI上某个给定协变量的z统计量。每个点代表一个灰质ROI。红点表示DeepResBat表现更好。蓝点表示DeepResBat表现更差。
图6.DeepResBat与基线方法在匹配的ADNI和MACC参与者中涉及临床诊断的GLM z统计量比较。每行比较DeepResBat与一个基线方法：未协调（第1行）、ComBat（第2行）、CovBat（第3行）、cVAE（第4行）和coVAE（第5行）。每列代表一个协变量：年龄（第1列）、性别（第2列）、MCI（第3列）和AD痴呆（第4列）。每个子图比较了DeepResBat与另一个基线方法在87个灰质ROI上某个给定协变量的z统计量。每个点代表一个灰质ROI。红点表示DeepResBat表现更好。蓝点表示DeepResBat表现更差。
图7.涉及临床诊断的MANOVA效应大小。Pillai's Trace值越大表示关联越强，性能越好。(A) 匹配的ADNI和AIBL参与者的柱状图。(B) 匹配的ADNI和MACC参与者的柱状图。
图8.协变量经过1000次置换后，来自GLM与临床诊断相关的显著p值（即p < 0.05）的百分比。更具体地说，小提琴图中的每个数据点代表一个大脑ROI体积。百分比是根据相应协变量的p值显著（即p < 0.05）的置换次数除以1000次置换计算得出的。百分比（垂直轴）以对数尺度显示。黑色实线是预期百分比（即0.05），而灰色虚线表示95%置信区间。(A) 匹配的ADNI和AIBL参与者涉及临床诊断的GLM分析。(B) 匹配的ADNI和MACC参与者涉及临床诊断的GLM分析。
图9.基于1000次置换，匹配的ADNI和AIBL参与者中coVAE和DeepResBat的p值频率，通过涉及临床诊断的GLM分析。每条线对应一个独立的脑ROI。p值以0.05的间隔进行分箱。因此，在理想情况下，p值分布应遵循高度为0.05的均匀分布。(A) coVAE的p值频率。(B) DeepResBat的p值频率。
图10.基于1000次置换，匹配的ADNI和MACC参与者中coVAE和DeepResBat的p值频率，通过涉及临床诊断的GLM分析。每条线对应一个独立的脑ROI。p值以0.05的间隔进行分箱。因此，在理想情况下，p值分布应遵循高度为0.05的均匀分布。(A) coVAE的p值频率。(B) DeepResBat的p值频率。
图11.ComBat和DeepResBat在每个数据集不同样本量下的数据集预测准确性。每次抽样重复50次。误差棒表示标准误差。(A) 匹配的ADNI和AIBL参与者的数据集预测准确性。(B) 匹配的ADNI和MACC参与者的数据集预测准确性。
图12. ComBat和DeepResBat在每个数据集不同样本量下涉及临床诊断的MANOVA效应大小。每次抽样重复50次。误差棒表示标准误差。左列显示了协调ADNI和AIBL数据集的结果。右列显示了协调ADNI和MACC数据集的结果。第一行对应年龄关联。第二行对应性别关联。第三行对应MCI关联。第四行对应AD诊断关联。
图13.多站点协调。(A) 跨五个折叠的数据集预测准确性。采用校正重采样t检验作为统计检验来比较不同方法。(B) 涉及临床诊断的MANOVA效应大小。(C) 涉及MMSE的MANOVA效应大小。Pillai's Trace值越大表示关联越强，性能越好。
图14.在协变量分布高度不平衡的测试集中，涉及临床诊断的MANOVA效应大小。Pillai's Trace值越大表示关联越强，性能越好。左列对应于协调ADNI和AIBL。右列对应于协调ADNI和MACC。(A1) ADNI-AIBL测试集中年龄分布高度不平衡时的MANOVA效应大小。(A2) 与A1相同，但针对ADNI和MACC。(B1) ADNI-AIBL测试集中性别分布高度不平衡时的MANOVA效应大小。(B2) 与B1相同，但针对ADNI和MACC。(C1) ADNI-AIBL测试集中MMSE分布高度不平衡时的MANOVA效应大小。(C2) 与C1相同，但针对ADNI和MACC。(D1) ADNI-AIBL测试集中诊断分布高度不平衡时的MANOVA效应大小。(D2) 与B1相同，但针对ADNI和MACC。请注意，每个协变量和协调方法只有一个数字（效应大小）。
